计算机辅助药物设计（CADD）成为药物研发的重要领域

近年来，计算机辅助药物设计（CADD）已成为药物开发的重要领域，它可以对候选分子进行初步筛选并进一步优化。 它在最早阶段发现的良好线索对于药物发现过程至关重要。 然而，CADD面临三个主要问题：第一，所需的计算能力成本非常高； 其次，一种药物能否成功上市，不仅仅取决于治疗其预期疾病的效果。 90%的药物未能通过临床试验。 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）、药物间相互作用 (DDI) 和副作用等许多特性在很大程度上影响药物的成功； 第三，当前的CADD技术往往涉及使用许多专门的模型，每个模型预测一种特定的化学性质，当许多模型堆叠时，所需的计算能力成本成倍增加。

近日，南洋理工大学穆宇光教授、智宇生物科技郑良振博士、山东大学李卫峰教授在子刊上发表了题为《图谱作为辅助药物》的研究论文。

这项研究提出了一种利用图卷积变分编码器的单一通用统一模型，该模型可以同时预测小分子药物的多种特性，例如吸收、分布、代谢、排泄和毒性，以及特定目标的对接分数。 预测和药物相互作用。 使用该模型可以实现最先进的虚拟筛选，加速优势高达两个数量级。 变分图编码器的潜在空间最小化还可以与最优性原理相结合，以加速特定药物的开发，并具有可解释性的额外优势。

尽管计算机辅助药物设计（CADD）在分子特性预测方面取得了长足的进步，但仍然迫切需要快速、准确的模型。 目前可用的许多方法大多专门用于预测特定属性，这导致在堆叠多个模型时会产生令人难以置信的高计算成本。

在本研究中，研究团队提出了一种变分图编码器（Graph）来解决CADD中面临的上述挑战，它是一种包含变分自动编码器元素的卷积图神经网络模型，经过训练可以预测分子的简单描述符和二进制分子指纹而不是重建输入。

通过变分图编码器的中间数学表示（潜在空间），可以训练代理模型来预测更复杂的属性。 先前利用潜在空间的工作包括在变分自动编码器中采样以生成有效且选择性的 RIPK1 抑制剂和 BRAF 抑制剂。

分子被编码成图形格式，然后通过自动编码器，潜在空间通过代理模型用于属性预测

在方法方面，先前在循环神经网络中编码和解码字符串的工作解锁了分子潜在空间优化和预测的可能性。 使用图特征和邻接矩阵连接的变分自动编码器神经网络的后续工作也显示出了有希望的结果。 然而，后者限制了自动编码器可以使用或生成的分子的大小，而前者容易受到编码同一分子的多个字符串的影响。 这两种方法都不涉及任何节点级卷积。

这个问题的解决方案是使用边缘条件图卷积神经网络，它通过卷积主动破译每个分子中的连接和相邻原子。 指纹和化学描述符的编码取代了传统的自动编码器，并且还允许对任何大小的分子进行编码，同时保持键合和连接信息。 因此，通过克服这些限制，可以在虚拟筛选中实现准确且可解释的模型，以对来自不同数据库的数据集进行预测，并结合特定目标的评分函数进行虚拟筛选。

随着代理模型的整体多样性和准确性大大提高，可以使用最优性原理执行更具挑战性的多目标优化。 当与基于结构的虚拟筛选结合应用时，在初始筛选中可以观察到高达两个数量级的加速，从而可以筛选以前不可能的大量分子。 研究团队表示，这种方法将计算机辅助药物设计（CADD）转变为计算机辅助药物工程（CADE）。

可以通过代理模型优化来设计所需的分子特性，并可以解释一个分子如何在特性预测中优于另一个分子

总体而言，本研究中开发的变分图编码器的潜在空间具有令人惊讶的通用属性，可用于预测高度多样化的数据集的属性。 进一步的工作将涉及限制因素缓解策略和算法在药物发现管道中的应用，包括后续的实验验证。

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